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加国医生发明救命药,拯救上亿人,只收1元专利
 (《时光故事》第38期)

       在胰岛素发现之前,身患糖尿病的患者只能接受无效的饥饿治疗,在毫无生趣,悲惨无望的生活中延续生命,平均只有两年的存活时间。直到一个年轻人的出现,他就是班廷。

  弗雷德里克·格兰特·班廷爵士(Sir Frederick Grant Banting,1891年11月14日-1941年2月21日)。因发现胰岛素而挽救了千千万万的糖尿病患者,并因此获得1923年诺贝尔生理学或医学奖。此时的班廷年仅32岁,成为了史上最年轻的诺贝尔生理学或医学奖得主,这一纪录至今仍然没有被打破。

  今天我们为您带来胰岛素发明的传奇故事。

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  传奇的前夜

  1869年,年仅22岁的德国医学院学生 Paul Langerhans,在博士论文里,描述了在显微镜下可以观察到的胰脏周围组织不同的岛状细胞团,可这个天才的发现并没有受到重视,评委认为他的论文毫无新意,认为那些所谓的“岛状细胞团”其实不过是一些淋巴结。Langerhans的发现就这样被埋没了,他41岁时死于尿毒症。许多年后,人们为了纪念他,将“胰岛”也称为“Langerhans岛”。

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图片:Paul Langerhans

  1889年,两个德国科学家 Josef von Mering和 Oskar Minkowski,偶然发现了胰脏被切除的狗“患”上了糖尿病。那么,胰脏与糖尿病是否有直接关系呢?几十年过去了,无数科学家前仆后继,却仍旧找不到治疗方法。

  当时美国糖尿病专家 Frederick Allen 提出用“饥饿疗法”来降低血糖及尿糖。用绝食和低卡饮食的“饥饿疗法”,确实减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命。

  传奇的开端

  1891年11月14日,班廷出生于加拿大Ontario省的一个农民家庭。1912年秋,21岁的班廷考入多伦多大学主修艺术,然而没有艺术天分,又志不在此的班廷连续挂科,最后他申请进入医学院就读。

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图片:青年时期的班廷

  1914年,第一次世界大战爆发,身为医学生的班廷主动申请加入军队,但因视力不佳被拒。第二年他再次申请终于通过,成为一名军医。在前线救治伤员过程中,他自己也负伤了,差点截肢。

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图片:作为军医的班廷

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  1919年退役后,班廷希望进入多伦多儿童医院当一名外科住院医生。然而一战后,外科医生过剩,班廷没能进入医院工作。

  为了生计,他到距离多伦多110英里的小城开了一家小小的诊所。1920年7月1日,诊所正式开业,第一个月只有一个病人,总收入才4 个加元。没有办法,他不得不在安大略的 Western 大学生理系做兼职助教来挣钱。正是这个不得已的决定,改变了他的一生,甚至可以说,改变了世界。

  1920年10月31日,班廷正准备给生理系学生上一堂关于糖代谢的辅导课时,注意到明尼苏达大学摩西·巴伦(Moses Barron)的一篇论文。巴伦的这篇论文大概讲的是,在进行常规尸检时,他遇到了罕见的胰腺结石形成案例。更为少有的是,石头完全阻塞了主胰管,所有的腺泡细胞都萎缩消失了,但是大多数胰岛细胞都完整存活了下来。巴伦指出这些现象,与实验结扎胰管的观察结果相似。

  一个念头突然 “闪现 ”在班廷脑海 :胰腺内的胰岛中是否有防止发生糖尿病的物质?只要将动物的胰管结扎让胰脏萎缩,摘除后提取关键物质,注射到糖尿病动物体内,就能验证自己的猜想了!

  但是班廷当时空有猜想,却没有实验室来验证。1920年11月7日,班廷到多伦多大学生理系求见著名的约翰·麦克劳德(John Macleod)教授。麦克劳德同意给这位从未谋面、名不见经传的年轻人几分钟的见面时间。站在麦克劳德面前的是个在生理学研究上毫无经验,说话吞吞吐吐的外科医生。但是麦克劳德还是耐心地听完了班廷的陈述 ,他说道:“这个研究值得进行,即使是阴性结果也有生理学价值”。麦克劳德允许班廷利用暑假的空闲时间来实验室做实验。

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图片:麦克劳德教授

  1921年4月30日,班廷来到多伦多大学做实验准备。班廷请求麦克劳德教授给他一个实验助手测血糖。麦克劳德叫来两个生理系学生。因为经费和安排问题,两个学生只能轮流着来。两个学生用掷硬币正反面的方式决定谁先去, 结果是一名叫查尔斯·贝斯特(Charles Best)学生先去协助实验。这位年仅21岁的贝斯特,做梦也没有想到,就是这次掷硬币,改变了他一生的命运。

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图片:贝斯特(左),班廷(右)

  班廷设计的实验里最重要的一步就是结扎狗的胰管,让胰腺萎缩只留下最关键的胰岛组织。但是班廷和贝斯特二人的实验技术都不怎么行,麦克劳德教授提供的10条狗没多久就死得差不多了。实验却毫无进展,为了将研究进行下去,班廷转让了诊所,甚至变卖了一些家产,又买回来了10条狗,开始了新一轮的实验。最后终于结扎成功2只狗。

  班廷将狗的萎缩胰脏切片,在冰冻状态下研磨成糜,加入生理盐水制成了提取液。随后将提取液注射到摘除了胰脏的糖尿病狗体内,观察其血糖和尿糖的变化。10只病狗在注射提取液后都得到了令人欣喜的结果,血糖恢复到了正常的水平,停止注射后又再次发病。

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图片:班廷、贝斯特,以及第一只试验成功的狗

  班廷的实验成功证明,胰岛分泌的物质的确在糖代谢机制中起到了关键的作用,这种物质正是我们熟知的胰岛素Inselin。

  为了提高纯度、加快研究速度,班廷请内分泌腺研究专家詹姆斯·克里普(James Collip)加入研究组。1921年12月,这位专家克里普的加入开大大改进了他们提取胰岛素的纯度和速度。

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图片:1920年,克利普

  传奇的降临

  1922年,第一批糖尿病人接受了胰岛素的注射治疗,效果非常好,几乎所有患者都从病态的消瘦恢复了健康。在胰岛素发明之前,糖尿病患者处于一种“无药可救”的状态。因为糖尿病患者在进食后会出现高血糖,进而出现酮症昏迷。

  当时糖尿病唯一有效果的治疗方法是“饥饿疗法”,顾名思义,就是让患者挨饿,尽可能限制糖尿病患者的饮食摄入。有的患者甚至禁止一切糖分,以及能够转化为糖的蛋白质和脂肪的摄入。

  这些治疗的结果是,糖尿病患者一般都是骨瘦如柴,有的糖尿病儿童逝世的时候体重还不到 20 公斤。然而就是这样严格治疗下,1 型糖尿病患者的平均生存期也只有 1 年。

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图片:骨瘦如柴的糖尿病患儿

  班廷接触了很多这样的患者,深知这些患者的痛苦。因此在动物试验成功后,他迫不及待的准备进行临床试验。他和贝斯特是第一批试验者,他们给自己注射了高纯度的牛胰岛素,想看看会有什么不良反应。结果除了一过性的低血糖和针眼有点红肿以外,什么意外也没有发生。这一试验确定了胰岛素在人体使用的剂量。下一步,就是在患者体内的注射了。

  第一个幸运的病人是个 14 岁的孩子,叫做莱尼 · 汤普森。这个男孩从 1919 年开始患有糖尿病,体重降到了只有 25 公斤,有严重的酮中毒,眼看着就要陷入死亡。1922 年 1 月,他的父亲问他是不是足够勇敢,用生命去尝试一种未知的药物。他点了点头,随后接受了班廷的治疗。班廷的敏锐和坚定、孩子的绝望和无畏,共同造就了人类医学史上这个令人振奋时刻。在第二次注射后,莱尼 · 汤普森的血糖恢复正常,尿糖和酮体也消失了。虽然他永远离不开胰岛素,但是至少他将拥有正常的人生。

      最知名的一位患者名叫 Elizabeth Hughes,她是时任美国国务卿 Charles Evans Hughes 的女儿,饥饿疗法让她骨瘦如柴。接受胰岛素治疗之后,她迅速恢复了健康。

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图片:治疗前后的Elizabeth Hughes

      放弃成为富翁

      班廷说,胰岛素不属于我,它属于世界。1923年1月23日,班廷、科利普,以及那个因抛硬币而去协助实验的学生贝斯特获得了有关胰岛素及其制造方法的美国专利。这三人拒绝了美国商人的巨资购买要求。每人以一美元的价格,将胰岛素的专利权,转让给了多伦多大学董事会。专利申请中强调,过去没有其他研究人员,能够生产出无毒的抗糖尿病提取物。因此,必须有一项专利,才能将胰岛素的生产限制在可信赖的厂家中,保证产品的纯度和效力,防止药物制造商的粗制滥造。多伦多大学将这一技术转让给了礼来制药公司“Eli Lilly and Company”,由他们在1922年开始从屠宰场的动物胰脏里提取胰岛素。到年底,生产量达到了每周10万单位。最终,礼来于1923年获得在美国独家生产胰岛素的授权。胰岛素使礼来从一家不知名的小药厂一跃成为药物制造业的大企业。仅仅在 1923 年一年,这家公司就卖出去 115 万美元的胰岛素,而这意味着,这些胰岛素拯救了超过上万名的糖尿病患者;而胰岛素发现至今近 100 年,被这种药物拯救的患者又何止亿万!

      胰岛素是人类医药发展史上绝无仅有的奇迹——只要病人们能够严格使用、保持血糖稳定,他们几乎可以过上正常的生活。

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图片:第一支商品化牛胰岛素(因苏林)

  诺贝尔奖明星

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图片:为胰岛素做出重要贡献的四位科学家,从左到右一次是:班廷、麦克劳德、贝斯特、克里普

  1923年,诺贝尔生理学或医学奖颁给胰岛素这一伟大的研究,这距离当初班廷与贝斯特开始实验仅仅两年。但获奖者只有班廷和麦克劳德教授。

  班廷多次在公开场合强调那个学生助手贝斯特在研究中的重要性。为了弥补贝斯特,班廷将诺贝尔奖金的一半赠予他。随后麦克劳德教授也将奖金的一半赠予参与提炼的专家克里普。

  贝斯特后来成了一位著名的生理学家,并接替麦克劳德担任多伦多大学医学院的生理学教授,并继班廷,担任班廷和贝斯特医学研究所所长。

  名垂千古

  二战开始后,  班廷再次参军,1941年2月20日,在飞往英国途中飞机失事,班廷不幸遇难,年仅50岁。

  1992年世界糖尿病联盟为了纪念这位医学史、糖尿病学史上的伟人,这位拯救了无数糖尿病患者的救命恩人,决定以班廷的生日11月4日为每年的世界糖尿病日。

  今天,他的飞机坠毁的那个湖被重新命名为班廷湖。而班廷曾经在安大略省的伦敦居住过的房子,也已经改建成了纪念胰岛素发现的博物馆。   

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